В опубликованной в журнале Blood работе Keren и соавт. сообщают о существовании у старых животных взаимодействия между периферическими В-лимфоцитами и их предшественниками в костном мозге, которое снижает продукцию этих клеток. Такое взаимодействие может стать объектом терапевтического вмешательства у пожилых людей, страдающих от постоянно возобновляющихся инфекционных заболеваний, связанных со старением иммунной системы.
Старение сопровождается изменениями в составе В-лимфоцитов, приводящими к снижению продукции этих важных иммунных клеток. Однако, вопреки падению уровня В-лимфопоэза, абсолютное число В-лимфоцитов в периферической крови, селезенке и лимфатических железах при старении остается неизменным. В опубликованных ранее работах показано, что нарушение продукции В-лимфоцитов при старении отчасти связано с приобретенными внутренними дефектами гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и с изменениями их микроокружения. Keren и соавт. проверяли предположение, что продукция В-лимфоцитов может регулироваться также накоплением антиген-активированных клеток, и установили, что удаление периферических В-лимфоцитов у старых мышей приводит к увеличению продукции этих клеток в костном мозге. Однако авторы не показали полного восстановления уровня В-лимфопоэза, так что их открытие не исключает роли возрастных нарушений в стволовых клетках или в микроокружении. Тем не менее, результаты этого исследования говорят о существовании связанного со старением угнетающего воздействия периферических В-лимфоцитов на В-предшественников в костном мозге, что приводит к подавлению продукции новых В-лимфоцитов (см. рисунок). Это открытие свидетельствует в пользу точки зрения, что нарушение В-лимфопоэза в пожилом возрасте может быть частично обратимо.
Связанное со старением накопление в периферической крови и лимфоидных органах долгоживущих антиген-активированных В-лимфоцитов может быть сигналом для ранних гемопоэтических предшественников к прекращению В-лимфопоэза. HSC – гемопоэтические (кроветворные) стволовые клетки; MMP – мультипотентные первичные предшественники; CLP – общие лимфоидные предшественники.
Исследователи использовали три стратегии деплеции В-лимфоцитов, и в каждом случае дефицит периферических В-лимфоцитов приводил к усилению В-лимфопоэза в костном мозге старых мышей, что было заметно по увеличению численности ранних гемопоэтических клеток-предшественников, в том числе популяций мультипотентных первичных предшественников и общих лимфоидных предшественников.
Кроме того, Keren с соавт. проверяли, приведет ли удаление В-лимфоцитов у старых животных к омоложению репертуара антиген-специфичных рецепторов на В-клетках. Результаты этой серии экспериментов действительно показали, что удаление долгоживущих антиген-активированных В-лимфоцитов у старых мышей может, реактивируя В-лимфопоэз, привести к появлению репертуара В-лимфоцитов, сходного с таковым у молодых мышей.
Одно из наиболее важных изменений в иммунной системе, происходящих при старении, - неспособность развивать защитный антительный ответ при вакцинации или инфицировании новыми патогенами. Для проверки степени компетентности омоложенных периферических В-лимфоцитов авторы работы иммунизировали старых мышей, подвергнутых деплеции В-лимфоцитов. Наблюдался значительный рост способности иммунной системы старых мышей развивать первичный антительный ответ, хотя этот ответ все же оставался более слабым, чем у молодых мышей.
Омоложение иммунной системы в результате деплеции периферических В-лимфоцитов противоречит результатам проводившихся ранее экспериментов, показавших, что гемопоэтические стволовые клетки старых животных, трансплантированные летально облученным или лишенным В-лимфоцитов молодым мышам, не способны восстановить у них молодой репертуар В-лимфоцитов. Это указывает на низкую численность лимфоид-компетентных ГСК в старом костном мозге как на основную причину этого дефекта. Недавние исследования показали, что популяция ГСК может состоять из функционально различных субпопуляций с различной потенциалом к дифференцировке и этот субпопуляционный состав меняется при старении за счет роста численности ГСК миелоидной ориентации. Таким образом, в старении иммунной системы играют роль многие факторы. Старение предшественников иммунных клеток, видимо, выражается скорее в специфических нарушениях продукции В-лимфоцитов, а не в дефектах миелоидно или лимфоидно ориентированных предшественников.
Большое значение сделанных Keren et al открытий состоит в том, что они показали, что нарушенный при старении В-лимфопоэз может быть частично восстановлен. Важно также наблюдение, что периферическая популяция В-лимфоцитов может влиять на механизмы лимфопоэза. Привлекательна мысль о существовании каких-то растворимых факторов, секретируемых периферическими В-лимфоцитами, которые воспринимаются на уровне гемопоэтических клеток-предшественников. Следующим этапом должно стать изучение природы действия этих факторов.
Исследование Keren и соавт. может стать прорывом в нашем понимании молекулярных основ иммунных нарушений, связанных со старением. Для всех людейважна возможность улучшения функции иммунной системы у пожилых пациентов методом удаления периферических В-лимфоцитов – источника угнетения иммунитета.
A. Van Den Broeck and J. Cambier B cells talk to their progenitors. Blood,2011,117:2985-2986; doi:10.1182/blood-2011-02-332544
